Influencia de polimorfismos genéticos de CYP3A4/5 en la farmacocinética de levonorgestrel: estudio piloto
Resumen
Introducción. El levonorgestrel, un progestágeno sintético usado para endometriosis, dismenorrea y anticoncepción de emergencia, es rápida y completamente absorbido en el tubo digestivo. Su metabolismo es principalmente hepático, mediante las enzimas CYP3A4 y CYP3A5.
Objetivo. El presente estudio tuvo como objetivo evaluar la asociación entre la farmacocinética de levonorgestrel y las variantes alélicas de CYP3A4*1B y CYP3A5*3.
Materiales y métodos. En un grupo de 17 mujeres adultas sanas, que firmaron un consentimiento informado, se practicó genotipificación para CYP3A4*1B y CYP3A5*3 mediante PCR. Posteriormente, las voluntarias fueron sometidas a un estudio farmacocinético donde, luego de 12 horas de ayuno, recibieron una dosis de 0,75 mg de levonorgestrel. Se extrajeron muestras sanguíneas seriadas (0 a 24 horas) y se determinaron las concentraciones de levonorgestrel mediante un método validado de UPLC-ms/ms, para luego obtener los parámetros farmacocinéticos. Todos los procedimientos consideraron los aspectos éticos de la Declaración de Helsinki y las buenas prácticas clínicas.
Resultados. Las frecuencias genotípicas observadas para el grupo de estudio fueron 11,8 % para*1B/*1B; 5,8 % para *1/*1B, y 82,4 % para *1/*1 de CYP3A4*1B. Para CYP3A5*3, las frecuencias genotípicas fueron 70,5 % para *3/*3; 23,5 % para *1/*3, y 6,5 % para *1/*1. Se observa una interesante variabilidad entre las voluntarias que sugiere una relación con las variantes genéticas CYP3A, pero que no permite establecer una asociación estadísticamente significativa, presumiblemente debido albajo número de individuos homocigotos mutados de CYP3A4 y silvestres de CYP3A5.
Conclusiones. Los polimorfismos genéticos podrían ser factores relevantes en la determinación de la variabilidad entre pacientes en las concentraciones plasmáticas de levonorgestrel, lo cual, sin embargo, no pudo ser establecido estadísticamente en este estudio. Por lo tanto, resulta necesario continuar este tipo de estudios con mayor número de voluntarios para establecer una asociación entrela variabilidad observada y la presencia de estos polimorfismos.
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Referencias bibliográficas
Guengerich FP. CYTOCHROME P450: Structure, Mechanism, and Biochemistry. Chapter 10: Human Cytochrome P450 enzymes. Third Edition. (Edited by Ortíz de Montellano PR). New York:. Kluwer Academic/Plenum Publishers; 2005.p. 377-530.
Shimada T, Yamazaki H, Mimura M, Inui Y, Guengerich FP. Interindividual variations in human liver cytochrome P-450 enzymes involved in the oxidation of drugs, carcinogens and toxic chemicals: Studies with liver microsomes of 30 Japanese and 30 Caucasians. J Pharmacol Exp Ther. 1994;270:414-23.
Thummel KE, Wilkinson GR. In vitro and in vivo drug interactions involving human CYP3A. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998;38:389-430.
Guengerich FP. Cytochrome P450 3A4: Regulation and Role in drug metabolism. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1999;39:1-17.
Frye R, Fitzgerald S, Lagattuta T, Hruska M y Egorin M. Effect of St John’s work on imatinib mesylate pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther. 2004;76:323-9.
Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. Estrogens and progestins. En: Loose DS, Stancel GM, editors. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed New York: McGraw-Hill; 2006.p. 1541-71.
Langston A. Emergency contraception: update and review. Semin Reprod Med. 2010;28:95-102.
Wagstaff AJ. Continuous-use ethinylestradiol/levonorgestrel 20microg/90microg: as an oral contraceptive. Drugs. 2007;67:2473-7.
Paine MJ, Scrutton NS, Munro AW, Gutiérrez A, Roberts GC, Wolf CR. Chapter 4: Electron transfer partners of cytochrome P450. En: Ortiz de Montellano PR, editor. CYTOCHROME P450: structure, mechanism, and biochemistry. Third Edition. New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers; 2005. p. 115-48.
Yamazaki H, Tsutomu S. Progesterone and testosterone hydroxilation by cytochromes P450 2C19, 2C9 and 3A4 in human liver microsomes. Arch Biochem Biophys. 1997;346:161-9.
Stanczyk FZ, Roy C. Metabolism of levonorgestrel, norethindrone and structurally related contraceptive steroids. Contraception. 1990;42:67-96.
Suk Wai N, Fan S, Li S, Linan Ch, Ding J, Xiaoping J, et al. A randomized trial to compare 24 h versus 12 h double dose regimen of levonorgestrel for emergency contraception. Hum Reprod. 2005;20:307-11.
Zhao LZ, Zhong GP, Bi H, Ding L, Deng Y, Guan S, et al. Determination of levonorgestrel in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry method: application to a bioequivalence study of two formulations in healthy volunteers. Biomed Chromatogr. 2008;22:519-26.
Cavalli SA, Hirata MH, Hirata RD. Detection of MboII polymorphism at the 5' promoter region of CYP3A4. Clin Chem. 2001;47:348-51.
Lee SJ, Goldstein JA. Functionally defective or altered CYP3A4 and CYP3A5 single nucleotide polymorphisms and their detection with genotyping tests. Pharmacogenomics. 2005;6:357-71.
Theron HB, Coetzee C, Sutherland F, Wiesner J, Swart K. Selective and sensitive liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the determination of levonorgestrel in human plasma. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2004;813:331-6.
Sambola NC, Harper C, Kim L, Liua Ch, Darney P, Raine T. Pharmacokinetics of single-dose levonorgestrel in adolescents. Contraception. 2006;74:104-9.
Nuremberg Doctors' Trial. Declaration of Helsinki (1964). BMJ. 1996;313:1448-9.
Food and Drug Administration. Guidance for Industry: E6 Good Clinical Practice: consolidate guidance. Rockville, MD : U.S. Dept. of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Control, Center for Biologics Evaluation and Research; 1996.
Acuña M, Llop E, Rothhmmer F. Composición genética de la población chilena: las comunidades rurales de los valles del Elqui, Limarí y Choapa. Rev Med Chile. 2000;128:593-600. doi: 10.4067/S0034-98872000000600004
Amiramini B, Weber B, Rebbeck T. Regulation of reporter gene expression by a CYP3A4 promoter variant in primary human hepatocytes. Proc Am Assoc Cancer Res. 2000;60:114.
Wandel C, Witte J, Hall J, Stein C, Wood A, Wilkinson G. CYP3A4 activity in African American and European American men: population differences in hepatic expression of CYP3A4: relationship to genetic polymorphism in the 5’-upstream regulatory region. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:82-91.
Schirmer M, Rosenberger A, Klein K, Kulle B, Toliat M, Nürnberg P, et al. Sex-dependent genetic markers of CYP3A4 expression and activity in human liver microsomes. Pharmacogenomics. 2007;8:443-53.
Kuehl P, Zhang J, Lin Y, Brockmoller J, Hustert E. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Nat Genet. 2001;27:383-91.
Huang W, Lin Y, McConn II D, Calamia J, Totah R, Isoherranen N, et al. Evidence of significant contribution from CYP3A5 to hepatic drug metabolism. Drug Metab Dispos. 2004;32:1434-45.
Roco A, Quiñones L, Agúndez J, García-Martín E, Squicciarini V, Miranda C, et al. Allele frequencies of 23 functionally significant variant alleles related with metabolism of antineoplastic drugs in the Chilean population: comparison with Caucasian and Asian populations. Frontiers in Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2012.
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